Les difficultés liées à l’équipement dans le cadre de la transition vers une production de masse dans les processus de thérapie cellulaire

Par Mary Kay Bates, Brian McBride, and Molly Love Parrucci.

Au fur et à mesure de l’évolution de la protéomique, de la génomique et des sciences appliquées aux cellules au cours des dernières décennies, le rythme de la transition des découvertes issues de la recherche universitaire vers la recherche appliquée puis la commercialisation s’est considérablement accéléré.

Cette croissance sans précédent est un moment passionnant à vivre, avec l’apparition de nouvelles applications médicales ciblant des maladies précédemment incurrables. En février 2020, on comptait neuf thérapies cellulaires ou géniques approuvées¹, et des dizaines de thérapies supplémentaires faisaient l’objet d’essais cliniques. Et en juillet 2020, 95 anticorps monoclonaux étaient approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.²

Faciliter la transition

De nombreuses nouvelles thérapies utilisent des cellules souches, des cellules immunitaires ou d’autres cellules très sensibles. Les cellules cultivées pour la thérapie autologue, dans le cadre de laquelle les cellules spécifiques du patient elles-mêmes font office de traitement, sont particulièrement précieuses. Dans ces traitements, l’intégrité des méthodes et de l’équipement de culture, de traitement et de conservation des cellules revêt une importance encore plus cruciale. À mesure que ces méthodes évoluent vers une production à plus grande échelle, les matériaux et l’équipement jouent un rôle essentiel pour garantir l’intégrité, l’uniformité et le rendement cellulaires, ainsi que le contrôle des risques de contamination.

Historiquement, le passage de la découverte universitaire à la commercialisation a toujours constitué un processus difficile, mais de nouvelles ressources peuvent le faciliter. En vous penchant d’abord sur vos procédures, vos réactifs et votre équipement, vous pouvez faciliter cette transition et atténuer certaines des nombreuses difficultés associées aux bonnes pratiques de fabrication (cGMP) et aux processus audités actuellement en vigueur. Cet article prodigue quelques conseils pour réussir cette transition.

Élaborez votre processus

Optez pour des fournisseurs de laboratoire de confiance qui fournissent des équipements susceptibles de vous aider à passer du laboratoire universitaire à la mise en route et à la production. Il y a beaucoup d’éléments à prendre en compte; par conséquent, posez-vous les questions suivantes :

Dans quelle mesure la fabrication et les tests effectués sur l’équipement sont-ils fiables ?
L’usine est-elle conforme à la norme ISO 13485 ?
Les déclarations de produit sont-elles conformes aux performances ?
Les étapes critiques de votre protocole sont-elles faciles à configurer, à utiliser, à maintenir et à contrôler ?
Une assistance technique et un service de maintenance sont-ils disponibles ? Le personnel d’entretien est-il formé et qualifié pour votre équipement spécifique et est-il familiarisé avec vos procédures ?

Une approche plus holistique

Lorsque vous passez à la production, des éléments supplémentaires doivent être pris en compte. Réfléchissez à la conception et au fonctionnement de l’équipement, aussi bien du point de vue de la recherche que de celui de la production. Votre équipement peut-il effectuer la transition ? Devrez-vous le qualifier à nouveau à chaque étape ?

Pour illustrer cet exercice, prenez l’exemple d’un incubateur à CO2. Au sein du laboratoire, les caractéristiques clés incluent le contrôle de la contamination, un environnement constant et uniforme et une récupération rapide en cas d’ouverture de porte. Mais de nouveaux facteurs apparaissent pour les transitions vers les phases pilote et de production, qui incluent notamment la facilité de nettoyage, la gestion des données, la documentation, la capacité et l’ergonomie. Le fournisseur est-il en mesure de fournir un document de test d’acceptation en usine (FAT) et des services de validation ? Le fait d’opter pour des produits qui répondent à vos besoins tout au long du processus offre une transition plus rapide entre les étapes, pour un risque réduit.

Les postes de sécurité microbiologique posent des difficultés similaires. Leur utilisation ne se limite pas à leurs spécifications : il s’agit de déterminer dans quelle mesure les performances correspondent aux spécifications. La question ne se limite pas à la filtration HEPA, mais également à la manière dont la circulation de l’air est propulsée et dirigée à travers ces filtres HEPA pour assurer votre sécurité et protéger l’intégrité de votre travail, même après des heures de fonctionnement continu et des mois de filtration. Le bon fonctionnement de vos postes de sécurité microbiologique au sein de votre environnement de travail et les exigences en matière de circulation de l’air environnant doivent également faire partie de votre processus de décision.

L’évaluation des centrifugeuses permet également d’illustrer ces questions essentielles lors de la transition. Un laboratoire de recherche se concentre sur la facilité d’utilisation, le confinement biologique et le choix du rotor. Dans les environnements de production, l’accent est plutôt mis sur la capacité, la compatibilité du désinfectant, l’automatisation et la gestion des données. Le fournisseur fournit-il des documents de test d’acceptation en usine et des services de qualification d’installation, opérationnelle et de performance (QI / QO / QP) ? Choisissez une centrifugeuse auprès d’un fournisseur offrant des services à la fois pour la recherche et pour la production, afin de faciliter la mise à l’échelle et d’éviter de regretter votre achat.

Le refroidissement et le stockage contrôlés du produit cellulaire final constituent également des éléments essentiels à prendre en compte pour la mise à l’échelle. De nombreux processus de thérapie cellulaire et génique nécessitent un contrôle accru des taux de refroidissement cellulaire. Celui-ci peut inclure une manipulation spéciale pour limiter les effets néfastes du sous-refroidissement et la chaleur libérée lors de la transformation de l’eau en glace. La stabilité des cellules congelées nécessite de les maintenir à des températures inférieures à -130°C et affecte la durée de conservation après laquelle les matériaux peuvent être récupérés en toute sécurité.

Les critères essentiels pour l’équipement de stockage à basse température incluent la plage de températures, la précision de la température et la sortie de données. Les utilisateurs en phase pilote et de production doivent également tenir compte de la facilité de programmation et de nettoyage, ainsi que du support technique. La validation, la surveillance et la disponibilité des documents cGMP, y compris les protocoles de test d’acceptation en usine et QI / QO / QP, sont essentiels pour la conformité des équipements de stockage à basse température.

Capacités cGMP du fournisseur

Dans cet environnement en évolution constante, il est primordial de comprendre les capacités de votre fournisseur. Ces discussions doivent avoir lieu longtemps avant l’élaboration des plans d’expansion.

Un fournisseur doit être en mesure de vous aider à vous adapter au fil de votre processus de développement de produits. Leur expertise devrait inclure des considérations à l'échelle du laboratoire et de la production de cellules en tant que thérapies. D’autres questions essentielles incluent :

Comprend-il bien les exigences cGMP ?
Fournit-il la documentation requise pour toutes les étapes de qualification ?
Les données techniques sont-elles disponibles ?
Propose-t-il des services sur site ?

Les fabricants peuvent généralement fournir une assistance QI / QO / QP, car ils connaissent leur produit mieux que quiconque. Interrogez votre fournisseur au sujet du support technique et des capacités de validation sur site afin de déterminer le niveau d’assistance que vous pouvez attendre de sa part.

Tenez compte des futures exigences auxquelles pourrait être soumis l’équipement de laboratoire que vous achetez pour votre travail de recherche. En réfléchissant à l’utilisation à long terme de l’équipement, des réactifs et des autres produits de laboratoire, vous pouvez répondre aux exigences réglementaires, raccourcir les délais et franchir toutes les étapes clés.